老旧小区改造的意义
从表中TOP12企业的研发投入占比来看，超过7％的已经有6家，超过10％的有三家。
2016年11月底，维生素C供应出现缺口，价格大幅上涨。受京津冀环保整治影响，维生素C厂家逐渐减少生产量。
拟募资14亿加码维生素C业务4月6日，东北制药发布公告，拟以询价方式非公开发行股份不超过总股本的20%，募集资金不超过14亿元，用于维生素C生产线搬迁及智能化升级项目;项目拟在2017年4月开始施工，2018年12月建成投产。公司控股股东的一致行动人沈阳恒信投资管理有限公司承诺认购此次发行股份数量的20.89%。维C行业在亏损持续、环保趋严等压力下，行业过剩产能正逐步出清，行业高景气度有望来临，作为行业龙头之一，东北制药能否在维C复兴过程中充分受益，值得大家期待。近期，东北制药发布公告，拟募集资金不超过14亿元，用于维生素C生产线搬迁及智能化升级项目。2016年，公司制剂、原料药和医药商业三大板块的营业收入分别为17.19亿元、11.30亿元和18.52亿元。
截至目前，维C出口报价已达9.5美元/kg、内销报价已达75元/kg(食品级)原始出处：BMS closes in on colorectal cancer indication for Opdivo。8.5 上机测序：仪器准备、设置及仪器使用相关参数。
此外，注册人还应总结上市期间假阳性和假阴性的例数并详细分析产生原因。本指导原则旨在指导注册申请人对胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（高通量测序法）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。申请人还应选择不同的实验室进行重复实验以对室间精密度进行评价。文库定量时应明确对文库质量、片段大小及浓度要求，应提供分析图谱，对其中参数进行解释说明（如是否有杂峰，产生的原因，是否对最终结果产生影响等）。
5. 特异性：对以下是否干扰 T21、T18、T13 阴阳性的检出能力进行评价：5.1 微缺失、微重复评价：申请人应采用一定比例的微缺失、微重复胎儿 DNA 与正常女性血浆混合制备微缺失、微重复模拟样本进行评价。（七）产品技术要求拟定产品技术要求应符合《办法》、公告和《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告 2014 年第 9 号）的相关要求。
曾生育过染色体病患儿的孕妇。所构建的文库短期和长期保存方式，冻融次数等。对于出生随访，应在方案中明确随访由新生儿医师进行，各机构在制定方案中对医师进行统一的培训，采用科学的、统一的评价标准和评价项目（应当提供依据）对出生后婴儿表观进行是否是三体患儿的诊断，也可采用出生后采血进行核型分析的方式进行诊断。数据预处理、差异数据的重新检测与否以及最终是否纳入数据统计、对异常值或缺失值的处理。
试验要求能够筛选出一定数量的 T21 阳性、至少 1 例的 T18 阳性和至少 1 例的 T13 阳性。此外，产品稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果均应在说明书【储存条件及有效期】和【样本要求】两项中进行详细说明。5.2 临床试验方案还应详细阐述如下内容：5.2.1 临床研究单位选择、临床主要研究人员简介。（六）稳定性研究资料稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。
如试剂盒仅是测序步骤中的建库步骤，则预期用途应描述为构建测序文库。出生随访可能有部分数据失访。
5.【储存条件及有效期】5.1 按照稳定性研究资料，说明试剂盒的效期稳定性、开瓶稳定性、复溶稳定性、运输稳定性、冻融次数要求等，应标明具体的储存条件及效期。试剂盒中不包含但该项检测必需的组分，说明书中应列出相关试剂 / 耗材的名称、生产企业、货号、注册证号 / 第一类医疗器械备案凭证编号（如有）及其他相关信息，测序芯片应明确型号。
6. 临床试验报告临床实验报告包括各机构的临床试验报告以及临床总结报告。其对应的分别为 21- 三体综合征（又称唐氏综合征，先天愚型或 Down 综合征）、18- 三体综合征（又称 Edwards 综合征）和 13- 三体综合征（又称 Patau 综合征），发病率分别约为 1 /700、1/6000、1/10000，患儿绝大多数存在严重智力障碍及器官畸形。4.【主要组成成分】说明试剂盒所包含组分的名称、数量、比例或浓度等信息，说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。6.4 申报试剂批号、有效期及所用机型等信息，配合使用的试剂、耗材及仪器的厂商信息、货号及产品医疗器械注册证编号。二、注册申报资料要求（一）综述资料综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、有关产品主要研究结果的总结和评价以及其他内容。文库定量不限于上述方法，也可采用其他方法进行，如荧光染料法、Qubit 定量等。
DNA 提取液的短期和长期保存方式、冻融次数等。应将临床评价的试验结果纳入，包括临床试验机构数量、样本例数、试验结果等内容。
10.3 胎儿游离 DNA 浓度在孕妇外周血中存在较大个体差异，变化范围从 2% 到 30% 不等且和孕周密切相关，因此若因胎儿游离 DNA 浓度较低造成检验失败时，可待孕周较大时再次抽血检测。不同年龄段孕妇应按自然比例分布，35 岁及以上孕妇占比应控制在 10%—15%。
2.《孕妇外周血胎儿游离 DNA 产前筛查与诊断技术规范》（国卫办妇幼发〔2016〕45 号），2016 年 11 月 9 日。一、范围胎儿染色体非整倍体（Fetal Chromosome?Aneuploidies）中的 21 三体、18 三体、13 三体（Trisomies 21、Trisomies 18、Trisomies13，即 T21、T18、T13）是临床上最常见的染色体非整倍体疾病。
综述资料应符合《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第 5 号，以下简称《办法》）和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告 2014 年第 44 号，以下简称公告）的相关要求。产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明参考文献的相关信息。该产品已有国家参考品发布，在注册检验时应使用高通量测序用外周血胎儿染色体非整倍体（T21、T18 和 T13）国家参考品进行。CFDA 发布胎儿染色体非整倍体检测试剂盒注册技术审查指导原则 2017-04-08 06:00 · brenda 本指导原则旨在指导注册申请人对胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（高通量测序法）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。
本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要详细阐明理由，并对其科学合理性进行验证，提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。1. 申报产品的稳定性研究主要包括实时稳定性（有效期）、运输稳定性、开瓶稳定性及冻融次数限制等研究。
高通量测序方法通过取母体血浆提取包含正常母体和胎儿的血浆游离 DNA，经文库构建，片段扩增等，最后进行上机测序，通过软件分析数据获得染色体数目评价结果。企业参考品应使用公认的准确定量方法进行，最低检出限应描述为 XX DNA 浓度下可检出胎儿 DNA 的最小百分比。
10.4.4 近期接受过移植手术、干细胞治疗。内源性干扰物质的评价至少应包括胆红素、游离血红蛋白、甘油三酯。
1.3 检测限参考品：应采用 T21、T18、T13 胎儿 DNA 片段按不同比例梯度与正常女性血浆混合的模拟样本，如 5%、3.5%、2.5% 等，建议采用 95%（n≥20）的阳性检出率作为最低检测限确定的标准。2.3 阴、阳性质控品：须能够监控 DNA 片段提取到最终测序结果全过程，因此应当由阴、阳性（T21、T18 和 T13）胎儿 DNA 片段按已知比例与正常女性血浆基质混合组成。四、参考文献1.《产前诊断技术管理办法》（中华人民共和国卫生部令第 33 号），2002 年 12 月 13 日。对于实时稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。
3. 中华人民共和国卫生行业标准（WS 322.1-2010），胎儿常见染色体异常与开放性神经管缺陷的产前筛查与诊断技术标准第 1 部分：中孕期母血清学产前筛查。7. 上市后需完成的工作上市后需继续搜集至少 10 家临床机构、总数不少于 10 万例临床使用数据作为临床补充资料在产品下一次延续注册时提交，并使用该试剂检测的全部结果（包括阴性、阳性）与卫生主管部门关于胎儿染色体产前诊断技术标准以羊水穿刺核型分析或出生随访结果作为金标准进行对照。
上述内容均需在稳定性研究资料中详述并用产品进行性能评估验证。性能方面需对该试剂提取的 DNA 片段长度范围准确性及纯度要求，提取效率、重复性及抗干扰能力进行评估。
1.3%chrNsample：待测样品第 N 条染色体唯一比对序列数占常染色体的百分比，通过高通量测序后软件分析获得。举例：胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（半导体测序法）、胎儿染色体非整倍体（T21/T18/T13）检测试剂盒（可逆末端终止测序法）。
